Antihistamin II

Antihistamin bekerja secara kompetitif dengan histamin terhadap reseptor histamin pada sel, dengan demikian mencegah kerja histamin pada organ target. Antihistamin juga dapat menghambat pelepasan mediator inflamasi. Antihistamin tidak menghilangkan efek histamin yang telah timbul, sehingga lebih berguna untuk pencegahan daripada pengobatan gejala yang ditimbulkan oleh stimulasi histamin. Antihistamin diklasifikasikan sebagai penghambat Hl, H2, dan H3 berdasarkan kemampuan menghambat efek histamin pada jaringan yang reponsif.

Mekanisme kerja

Antihistamin tipe H1 low sedating merupakan antagonis dari histamin pada reseptor H1, berikatan secara tidak kompetitif, tidak mudah diganti oleh antihistamin, dilepaskan secara perlahan dan kerjanya lebih lama Antihistamin H1 ini, kurang bersifat lipofilik, sangat sedikit menembus sawar darah otak, dan lebih mengikat reseptor H1 di perifer secara lebih spesifik. Beberapa obat ini mempunyai membrane stabilizing atau efek seperti kuinidine pada otot jantung, dan menyebabkan perpanjangan masa refraksi jantung serta aritmia ventrikuler ”torsades de pointes”. Walaupun golongan ini sering dikatakan nonsedasi, obat-obat ini tetap dapat menyebabkan efek sedasi, namun dalam banyak penelitian dikatakan insidensi sedasi jauh lebih sedikit dibandingkan antihistamin H1 klasik, demikian pula efek antikolinergiknya lebih jarang terjadi dibanding antihistamin H1 klasik. Cetirizine  berpengaruh pada perpindahan sel dalam kulit dan jaringan lainnya, pelepasan atau pembuatan dan pelepasan mediator inflamasi serta ekspresi molekul adhesi.

Berdasar strukturnya antihistamin digolongkan menjadi:

 A. Turunan Propilamin Eter

B. Etilen diamin

C. amino alkil (etanolamin eter)

D.  Antihistamin cincin trisiklik

A. Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.

Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat.

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H1 yang paling aktif.

Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.

Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH2 - N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin.

Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin; 

E-Triprolidin aktivitasnya sekitar  1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Beberapa turunan propilamin antara lain :

1.Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat. Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

2. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar  kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinoksamin levorotatori yang lebih aktif.

 4.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

   Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

  5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

Turunan Propilamin yang tidak jenuh :

1. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.

    Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya

2. Tripolidin HCl USP; Actidil HCl .  (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridiimono hidroklorida.

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus.

Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil. Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H1

B. Etilendiamin.

Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatic. Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron adalah sbb

Adanya penurunan kerapatan elektron pada N, menjadi kurang basis dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat. Beberapa contoh antihistamin turunan etilediamin

Fenbenzamin merupakan salah satu anti histamin kuat dan merupakan model untuk deret senyawa yang mempunyai struktur umum.

 R                                                    R2

                                  N – CH2-CH2- N

            R1                                                         R3

Sintesis dan evaluasi hayati senyawa dengan struktur. Ini menghasilkan banyak anti histamin yang dipakai dalam klinik.

1.Tripelenamin sitrat USP, Pyribenzamin citrate; PPZ; 2-benzil [{2-(dimetil-amino)-etil}amino]piridin dihidrogen sitrat (1:1)

Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana, yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil. Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak. Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

2. Tripelenamin Hidroklorida

Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya.

Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5.

Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan.

Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

3. Pirilamin Maleat USP ; 2-[(2-dimetilaminoetil-9-p-metoksibenzil) amino] piridil  bimaleat

Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin.

Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot.

Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.

4. Metapirilen HCL USP ;  Histadyl HCL;  2-[(dimetilamino- etil) (2- tienil)-amino piridin monohidroklorida

Berupa  serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai pH 5,5. Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzene dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua atom nitrogen etilen diamina.

FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengandung metapirilen karena menyebabkan kanker.

5. Tonzilamin HCL;  2-[ Z(2-dimetilaminoetil) (p-metoksi- benzil) amino] pirimidin  hidroklorida

Berupa  serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan kloroform.

Larutannya  2% dalam air mempunyai pH 5,5.

Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis.

Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari

daftar Pustaka 

Siswandono.2016.Kimia Medisinal.Airlangga University Press,Surabaya.

Pertanyaan :

1.  bagaiman efek samping dari Klorfeniramin maleat ?
2.  apakah  ada golongan antihistamin yang aman bagi ibu hamil ?
3.  Apa yang dimaksud dengan histamine ?
4.  apasaja penggolongan histamine ?